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Pierre Ronco

Protéases, matrice extracellulaire et molécules d’adhérence dans l’organogenèse et la pathologie rénale

Ces dernières années, nos projets se sont focalisés sur les mécanismes moléculaires de la glomérulopathie extramembraneuse (GEM), une maladie (auto)-immune rare affectant le podocyte, qui a été l’objet de contributions majeures de notre équipe (Hanna Debiec), et d’une nouvelle maladie systémique associée à des mutations du gène de la chaîne alpha-1 du collagène de type IV (COL4A1) que nous avons appelée HANAC (Hereditary Angiopathy with Nephropathy, Aneurysms and Cramps), (Emmanuelle Plaisier). Nous avons identifié le premier antigène alimentaire, l’albumine bovine cationique (cBSA), impliqué dans les glomérulopathies immunes et deux séries d’allèles de prédisposition du gène de réponse immune HLA-DQA1 et du gène PLA2R1 codant pour le récepteur de la phospholipase A2 qui est la cible des anticorps dans les forme primitives de GEM de l’adulte.

Nous avons poursuivi nos travaux portant sur le rôle des métalloprotéases matricielles (MMP) dans les maladies rénales avec une attention toute particulière pour les maladies héréditaires. Nous avons identifié de nouveaux rôles de la MMP9 dans la formation des néphrons, dans la polykystose, et comme facteur anti-apoptotique via la libération du SCF dans l’insuffisance rénale aigüe (Brigitte Lelongt), et nous avons caractérisé les effets d’un variant d’épissage MMP9-Dex2 (R. Piedagnel). Une partie des études sur le remodelage matriciel, particulièrement celles sur les médiateurs de la fibrose, est réalisée en étroite collaboration avec l’équipe 2 (JJ. Boffa).

Dans les projets immédiats et futurs, nous allons développer ou utiliser de nouvelles approches technologiques incluant l’étude des peptides liés aux protéines HLA et le séquençage de dernière génération pour : 1) identifier les épitopes déclenchant la réponse immune et élucider la génétique de la GEM en séquençant le locus HLA-D et d’autres gènes de prédisposition, 2) caractériser de nouveaux gènes mutés dans les syndromes apparentés à HANAC et disséquer les mécanismes physiopathologiques dans les souris knock-in, 3) identifier les gènes modificateurs associés à un phénotype révertant chez les souris polykystiques. Nous analyserons en détail le rôle de la MMP9 et de son variant d’épissage dans la kystogenèse et la prolifération cellulaire, et nous participerons à un programme transversal à l’unité visant à élucider les régulations épigénétiques, en particulier celles concernant l’acétylation des histones, dans la progression et la réparation des maladies rénales. Notre objectif à court et moyen terme est d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques moléculaires et de mettre au point de nouveaux tests diagnostiques.

Groupes

Glomérulopathie Extramembraneuse : une maladie modèle pour élucider l’auto-immunité spécifique d’organe

Hanna DEBIEC (DR2), Dominique CATHELIN (Post-doc), Ahmed GHACHEM (IE)
Emmanuel ESTEVE (Thèse), Lena BERCHTOLD (Post-Doc), Louis CHAUVIERE (IE)

Nouvelles Maladies Héréditaires des membranes basales : génétique et physiopathologie des atteintes vasculaires et rénales

Emmanuelle PLAISIER (PU-PH), Tiffany MIGEON (IE), Souhila OUCHELOUCHE (TR)

Nouveaux acteurs des les maladies kystiques du rein

Brigitte LELONGT (DR2), Rémi PIEDAGNEL (CR1), Catherine ARNOULD (TR),
Elisabeth DELMAS (Post-Doc), Monique GENITEAU (Bénévole)

5 publications majeures

  1. Bigé N, Shweke N, Benhassine S, Jouanneau C,Vandermeersch S, Dussaule JC,Chatziantoniou C, Ronco P, Boffa JJ. Thrombospondin-1 plays a profibrotic and pro-inflammatory role during ureteric obstruction. Kidney Int. 2012 81(12):1226-38.
  2. Debiec H, Lefeu F, Kemper M, Niaudet P, Deschênes G, Remuzzi G, Ulinski T, Ronco P. Early childhood membranous nephropathy due to cationic bovine serum albumin. N Engl J Med. 2011 Jun 2; 364(22):2101-10. (with editorial comment)
  3. Stanescu HC, Arcos-Burgos M, Medlar A, Bockenhauer D, Kottgen A, Dragomirescu L, Voinescu C, Patel N, Pearce K, Hubank M, Stephens HA, Laundy V, Padmanabhan S, Zawadzka A, Hofstra JM, Coenen MJ, den Heijer M, Kiemeney LA, Bacq-Daian D, Stengel B, Powis SH, Brenchley P, Feehally J, Rees AJ, Debiec H, Wetzels JF*, Ronco P*, Mathieson PW*, Kleta R*. Risk HLA-DQA1 and PLA(2)R1 alleles in idiopathic  membranous nephropathy. N Engl J Med. 2011 Feb 17; 364(7):616-26. * Equal contribution (with editorial comment)
  4. Arnould C, Lelièvre-Pégorier M, Ronco P, Lelongt B. MMP9 limits apoptosis and stimulates branching morphogenesis during kidney development. J Am Soc Nephrol.2009 Oct;20(10):2171-80.
  5. Plaisier E, Gribouval O, Alamovitch S, Mougenot B, Prost C, Verpont MC, Marro B, Desmettre T, Cohen SY, Roullet E, Dracon M, Fardeau M, Van Agtmael T, Kerjaschki D, Antignac C, Ronco P. Role of COL4A1 mutations in the Hereditary Angiopathy with Nephropathy, Aneurysm and muscle Cramps (HANAC) syndrome. N Engl J Med 2007, 357:2687-95. (with editorial comment in NDT)