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Christos Chatziantoniou

Progression et réparation des lésions rénales

Ces dernières années, notre équipe a contribué à l’élucidation des mécanismes impliqués dans la maladie rénale chronique en identifiant des événements moléculaires et cellulaires menant au développement de la maladie dans les compartiments rénovasculaire, glomérulaire et tubulo-interstitiel. De plus, notre relation étroite avec le département clinique a permit la construction de cohortes de plusieurs patients. Ce lien établi entre “la paillasse et le patient”  (et vice et versa) a créé une approche unique afin de promouvoir notre connaissance sur la néphrologie clinique et la santé publique en général.

Notre stratégie de recherche fondamentale est basée soit sur l’utilisation de souris génétiquement modifiées pour examiner le rôle de protéines d’intérêt, soit sur l’utilisation  d’ approches thérapeutiques dans des lignées standardes/sauvages de souris afin de découvrir les mécanismes sous-jacents et les médiateurs de la progression de la maladie. En utilisant des souris délétées pour un gène ciblé, nous avons montré le rôle de Notch3 (C.CHATZIANTONIOU) dans le contrôle de l’hémodynamique rénale et l’importance de l’équilibre entre calpain et calpastatin (L.BAUD) dans la progression de l’inflammation rénale. Nous avons aussi découvert qu’un récepteur de collagène, le DDR1 (J-C DUSSAULE), est un médiateur pro-inflammatoire critique et que la délétion de la vitronectin (E. Rondeau) et de la Cx43 (CE CHADJICHRISTOS) représentent des nouvelles cibles thérapeutiques potentielles afin de s’opposer à la progression de la maladie rénale.

En utilisant des approches thérapeutiques, nous avons démontré qu’EGFR joue un rôle majeur dans l’hémodynamique rénale pendant l’hypertension et que le blocage d’angiotensine II est nécessaire, mais ne constitue pas une stratégie thérapeutique suffisante et devrait être associé à des traitements supplémentaires. Nous avons aussi caractérisé les cellules urothéliales rénales (J-P Haymann), ce qui nous a éclairés sur la complexité des mécanismes sous-jacents dans chaque étape de l’évolution de la maladie rénale et ce qui nous a également amené à se poser de nouvelles questions intéressantes concernant la fonction rénale en conditions pathologiques.

Au cours du  contrat suivant, nous continuerons à travailler sur nos précédentes découvertes, en examinant l’intérêt des calpaines et de DDR1 comme cibles thérapeutiques. De plus, de nouveaux projets ont émergés  pendant l’année écoulée et les données préliminaires obtenues nous ont confortés dans l’idée de s’y investir d’avantage. Ces projets concernent le rôle de molécules de jonctions inter-endothéliales dans les maladies inflammatoires rénales, la néo-activation de Notch3 comme acteur majeur dans le contrôle de la plasticité cellulaire rénale, l’identification de la periostine comme marqueur de la fonction rénale et la découverte que l’expression de Nupr1 est associé à des  changements phénotypiques majeurs.

La plupart de ces hypothèses ont fait l’objet de dépôts de brevets par l’INSERM en 2011 et 2012, ainsi que de négociations avec des partenaires industriels afin de développer des outils thérapeutiques transposables chez le patient.

En parallèle, nous allons nous investir dans un projet ‘à haut risque’ en étudiant la participation des modifications epigénetiques et plus spécifiquement le rôle de l’acétylation des histones dans les changements phénotypiques rénaux et le développement de la maladie rénale chronique.

Groupes

Calpaines : Inflammation, réparation et vieillissement du rein

Laurent BAUD (PU-PH), Jean-Philippe HAYMANN (PU-PH),
EmmanuelLETAVERNIER (PU-PH), Michel DAUDON (PH),
Joëlle PEREZ (IE), GuillaumeHANOUNA (Thèse), Léa HUGUET (AI CDD)

L-WNK1 et KS-WNK1, deux régulateurs complémentaires du transport ionique dans le néphron distal

Juliette HADCHOUEL (DR2) – Chloé RAFAEL (Thèse)

Nouvelles cibles thérapeutiques pour les maladies rénales chroniques

Jean-Claude DUSSAULE (PU-PH), Sandrine PLACIER (IE),
Niki PRAKOURA (Post-doc), Aude DORISON (Thèse)

Implication des jonctions inter-endothéliales dans les maladies rénales chroniques

Christos CHADJICHRISTOS (CR1),
Satoshi KINUSAGA (Pr Invité), Panos KAVVADAS (Post-doc)

Survie et réparation de l’épithelium rénal : de l’immunologie à l’épigénétique

Eric RONDEAU(PU-PH), Alexandre HERTIG (PU-PH), Yichun DUBOIS-XU (PH),
Laurent MESNARD (MCU-PH), Pierre GALICHON (CCA),
Sophie VANDERMEERSCH (AI), Yosu LUQUE (Thèse), Aurélien BATAILLE (Thèse)

5 publications majeures

  1. Boulos N, Helle F, Dussaule JC, Placier S, Milliez P, Djudjaj S, Guerrot D, Joutel A, Ronco P, Boffa JJ, Chatziantoniou C. Notch3 is a major regulator of renal vascular response. Hypertension 57: 1176-1182, 2011
  2. Letavernier B, Zafrani L, Nassar D, Perez J,Levi C, Bellocq A, Mesnard L,Sachon E, Haymann JP, Aractingi S, Faussat AM, Baud L, Letavernier E. Calpains contribute to vascular repair in rapidly progressive form of glomerulonephritis:  potential role of their externalization. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 32: 335-42, 2012.
  3. Mesnard L, Rafat C, Vandermeersch S, Hertig A, Cathelin D, Xu-Dubois YC, Jouanneau C, Keller AC, Ribeil JA, Leite-de-Moraes MC, Rondeau E. Vitronectin dictates intraglomerular fibrinolysis in immune-mediated glomerulonephritis. Faseb J. 25:3543-53, 2011
  4. Kerroch M, Guerrot D, Vandermeersch S, Placier S, Mesnard L,Jouanneau C, Rondeau E, Ronco P, Boffa JJ, Chatziantoniou C, Dussaule JC. Genetic inhibition of Discoidin Domain Receptor 1 protects mice against crescentic glomerulonephritis. Faseb J in press 2012
  5. Toubas J, Beck S, Huby AC, Mael-Ainin M, Dussaule JC, Chatziantoniou C, Chadjichristos CE.Alteration of connexin expression is an early signal for chronic kidney disease. Am J Physiol Renal Physiol 301: F24-F32, 2011 (with editorial comment).