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L-WNK1 et KS-WNK1, deux régulateurs complémentaires du transport ionique dans le néphron distal

De très nombreuses études, menées au cours des quinze dernières années, ont permis d’identifier la kinase WNK1 comme un médiateur du « Switch » entre réabsorption de Na+ et sécrétion de K+ en réponse à l’aldostérone dans le néphron distal. Cependant, il reste encore quelques points à éclaircir:

(1) quelles sont les voies activées par L-WNK1, l’isoforme kinase ubiquitaire, dans le néphron distal? Plusieurs études ont montré que L-WNK1 active par phosphorylation la kinase SPAK qui va activer à son tour le co-transporteur NCC. Mais plusieurs données suggèrent fortement que L-WNK1 peut agir de façon indépendante de SPAK.

(2) quel est le rôle de KS-WNK1, l’isoforme kinase-déficiente de WNK1, exprimée spécifiquement dans le néphron distal? Des études in vitro ont suggéré que KS-WNK1 est seulement un dominant-négatif de L-WNK1 mais la caractérisation d’un modèle d’inactivation chez la souris nous laisse penser que KS-WNK1 pourrait activer des voies indépendamment de l’inhibition de L-WNK1.

Afin de répondre à ces questions, nous utilisons des modèles de souris génétiquement modifiées, porteuses d’une inactivation ou d’une activation des différents acteurs de la voie de signalisation des isoformes de WNK1.