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Nouvelles maladies héréditaires dans les membranes basales

Le collagène IV est un constituant essentiel des membranes basales. Le gène COL4A1, qui code pour la chaîne alpha-1(IV), est l’isoforme du collagène IV dont l’expression est ubiquitaire. Les mutations de COL4A1 ont été rapportées en 2005 chez des patients présentant une maladie des petits vaisseaux cérébraux à transmission autosomique dominante, parfois associée à des anomalies ophtalmologiques. Nous avons caractérisé en 2007 une présentation phénotypique distincte, nommée syndrome HANAC (acronyme pour Hereditary Angiopathy, Nephropathy, Aneurysm, Cramps), qui associe une atteinte rénale (maladie rénale multikystique et hématurie), des crampes musculaires et des tortuosités artériolaires rétiniennes (Plaisier E et al , NEJM , 2007) . Les mutations de COL4A1 responsables du syndrome HANAC sont localisées dans une région très restreinte de 30 acides aminés de la protéine, qui renferme des sites de liaison aux intégrines, ce qui suggère une corrélation génotype-phénotype.

Afin de mieux comprendre la physiopathologie d’atteinte d’organe au cours du syndrome HANAC, et plus généralement le rôle du collagène IV dans le rein, le muscle et les vaisseaux, nous avons généré des modèles de souris mutantes HANAC Col4a1. L’étude du phénotype rénal de ces animaux révèle un rôle important de COL4A1 au cours de l’embryogenèse glomérulaire. En outre, les animaux mutants HANAC présentent un phénotype vasculaire systémique indiquant un rôle fonctionnel du collagène IV dans la paroi vasculaire, en plus de ses propriétés mécaniques. Ces animaux fournissent également des indications importantes sur la pathogénicité des mutations faux-sens COL4A1 observées chez les patients, en induisant un stress du réticulum endoplasmique. Ces modèles murins ont donc une grande pertinence pour l’étude des maladies associées aux mutations de COL4A1 et sont maintenant utilisés pour tester diverses approches thérapeutiques.

figure groupe Plaisier 1